Entrevista a María Domercq. Investigadora del Achucarro Basque Center for Neuroscience 

«Nos gustaría incluir a las personas con Esclerosis Múltiple en nuestros proyectos de forma más activa»

La investigación más puntera en el campo de la Esclerosis Múltiple se lleva a cabo muy cerca, en el Achucarro Basque Center for Neuroscience, situado en el Parque Científico de la Universidad del País Vasco en Bizkaia. El centro Achucarro es el único del mundo que se centra en el conocimiento  de las células gliales para entender su papel en enfermedades como la Esclerosis Múltiple. La científica María Domercq, investigadora del centro, nos explica qué importancia tiene para disminuir el daño neurológico provocado por los brotes de la Esclerosis Múltiple. Además, hace un llamamiento para estrechar el conocimiento mutuo y la colaboración entre las personas con EM y el mundo de la investigación.

¿Cuáles son las hipótesis de trabajo en la investigación neurológica de la Esclerosis Múltiple?

Nuestra investigación en la Esclerosis Múltiple está centrada en esclarecer el papel de unas células, la microglía, considerados los macrófagos del cerebro y también los principales responsables de la respuesta inmune innata en la fisiopatología de la Esclerosis Múltiple.

¿Por qué? ¿Cuál su importancia?

Como sabéis, la Esclerosis Múltiple es considerada una enfermedad autoinmune, en la cual se produce una respuesta inmune errónea y los linfocitos T y B acceden al cerebro y destruyen la mielina, una capa lipídica que rodea los axones de la neurona, lo que produce una alteración del funcionamiento del cerebro y médula espinal. Por eso, la mayor parte de las terapias actuales se centran en bloquear la reacción inmune adaptativa.  Sin embargo, estas terapias a pesar de disminuir el número de brotes o la severidad de los mismos, no impiden el avance de la enfermedad a las formas progresivas, donde tiene lugar el mayor deterioro funcional a pesar de que la respuesta autoinmune disminuye.

La fase progresiva de la enfermedad está caracterizada por la presencia de una respuesta inflamatorio crónica, con activación de la microglía presente en el cerebro y médula espinal, sin apenas infiltración de células inmunes. Es por ello, que nuestra investigación en los últimos años se centra en entender el papel de estas células en la enfermedad.

¿Cuál es ese papel?

Las células microgliales son los centinelas del cerebro, y reaccionan ante cualquier daño o infección del mismo. Esta reacción, en principio beneficiosa, se convierte en nociva cuando se prolonga en el tiempo dando lugar a una inflamación crónica. El objetivo de nuestra investigación es identificar dianas que nos permitan ‘reeducar’ la activación de estas células para que disminuya el fenotipo proinflamatorio y se  incremente el fenotipo anti-inflamatorio. Nuestra hipótesis es que reeducando la microglia podemos contribuir a disminuir el daño en la Esclerosis Múltiple y, sobre todo, potenciar las respuestas reparadoras endógenas.

¿Cuáles son los objetivos de estas investigaciones?

Tenemos actualmente dos objetivos o líneas de investigación en marcha. La primera línea se centra en una ruta de señalización concreta. Hace años descubrimos que la expresión de una proteína, el receptor purinérgico P2X4, se incrementaba en las muestras provenientes de pacientes con Esclerosis Múltiple así como en la microglia en el modelo animal de la enfermedad. Decidimos profundizar en ese hallazgo casi accidental y descubrimos que esa diana nos permite reeducar la microglía y ello tiene unas consecuencias claras en el cuadro clínico en nuestro modelo animal.

Así cuando bloqueamos esta ruta de señalización los animales empeoran mientras que si la activamos los animales mejoran. Además la mejoría se manifiesta en la fase crónica del modelo animal, denominado EAE (encefalitis autoinmune experimental) . Estamos actualmente intentando entender el mecanismo por el que esta proteína P2X4 regula la patología porque creemos que nos puede abrir nuevas dianas terapéuticas. 

¿Qué resultados están obteniendo?

En esta primera línea de investigación ya tenemos resultados. Este proyecto fue financiado por la fundación Merck Serono hace 4 años. El hallazgo con más relevancia traslacional es que potenciando la activación de este receptor P2X4 podemos reducir el deterioro neurológico en el modelo animal de Esclerosis Múltiple. Afortunadamente, para potenciar este receptor disponemos de un fármaco que está actualmente en uso clínico. Se trata de la ivermectina, un fármaco con uso antiparasitario. Estos resultados estamos a punto de publicarlos en una revista de alto impacto. Llegados a este punto el siguiente objetivo sería pasar a los ensayos preclínicos. Esto constituye un salto de gigantes para nosotros, que somos principalmente un grupo de investigación básica. No obstante, estamos intentando contactar con fundaciones que nos ayuden a intentar gestionar y conseguir financiación para este tipo de estudios.  Es muy difícil pero es un reto nuevo para nosotros.

¿Y la segunda?

La segunda línea de investigación que vamos a poner en marcha en breve es un proyecto de amplia envergadura, en colaboración con grupos de investigación que trabajan en metabolismo en enfermedades muy distintas como la diabetes. En esta línea nuestro objetivo es entender qué cambios metabólicos tienen lugar en estas células a lo largo de la patología. Creemos que esta información puede ser muy relevante para, como decíamos antes, reeducar estas células y desarrollar su potencial reparador a la vez que se disminuye su perfil nocivo. Es decir, creemos que actuando sobre las rutas que controlan el metabolismo de estas células podríamos modular o reeducar su activación. Una estrategia parecida se está estudiando a nivel terapéutico en el cáncer. Es un proyecto muy ambicioso para el que estamos actualmente buscando financiación y para el que nos gustaría solicitar vuestra colaboración.

¿Cómo podemos colaborar desde las asociaciones?

Creo que los grandes proyectos de hoy en día es necesaria la presencia de agentes o entes de distintas características. En el proyecto de metabolismo que queremos poner en marcha trabajaremos grupos de investigación básicos, como el centro Achucarro, la plataforma de metabolismo del CIBERDEM (centro de investigación de excelencia en enfermedades metabólicas) y el CIC Biomagune. Sin embargo, los grupos básicos necesitamos acercarnos más a la patología.

¿De qué forma?

Nosotros colaboramos desde hace años con el Dr. Alfredo Antigüedad, que también participará en este estudio. Tenemos que contrastar nuestras hipótesis en muestras humanas, para validar los resultados que obtenemos en los modelos animales. De lo contrario, nuestra investigación no tiene potencial traslacional para la patología. Por ello, para este proyecto en concreto necesitamos analizar el metabolismo en macrófagos de pacientes con Esclerosis Múltiple y nos gustaría solicitar vuestra colaboración.

Pero la colaboración a la que me refiero va más allá de la mera cesión de muestras. Nos gustaría también incluiros en nuestros proyectos de forma más activa. Nos gustaría que nos escuchéis, que conozcáis nuestros proyectos. Pero nosotros también queremos escucharos, queremos entender más vuestros problemas para poder focalizar nuestros esfuerzos investigadores en ellos. Creemos que es bueno que estos dos mundos tan distantes se acerquen. En este sentido, agradezco mucho esta entrevista por la oportunidad que nos da para que nos conozcáis.

¿Estamos más cerca de determinar el origen de la EM o de revertir sus efectos neurológicos?

Nuestra investigación está más centrada en paliar o revertir el deterioro neurológico más que en determinar los factores genéticos o medioambientales que determinan el debut de la patología. Yo creo que en este campo hay un cierto reconocimiento de que, a pesar de que en los últimos años hemos avanzado bastante en la comprensión y abordaje terapéutico de la patología, necesitamos hipótesis nuevas, innovadoras, hasta rompedoras, que miren la patología como algo más que una enfermedad autoinmune. Tenemos que estudiar qué pasa con las células endógenas del cerebro como la microglia y los astrocitos. Creo que en los próximos años vamos a tener noticias y avances importantes en este sentido.

Hace casi un año que inauguraron las nuevas instalaciones ¿Qué medios utilizan para la investigación?

En el nuevo centro tenemos equipamientos nuevos que son esenciales para el avance de nuestra investigación. Como siempre digo a los alumnos de Medicina, todos los grandes avances en Medicina o Fisiología van precedidos de avances técnicos. Disponemos de una plataforma para hacer estudios de metabolismo y de un equipo para aislar selectivamente las distintas poblaciones celulares en muestras animales o en muestras humanas. Tenemos además equipos de imagen muy potentes como el microscopio de SuperResolución o el microscopio multifotón que nos proporcionan unos niveles de resolución impensables hace unos años. Además permiten la visualización en célula viva a tiempo real.

Además colaboramos con otros centros especializados en otras técnicas complementarias. Vamos a iniciar una colaboración con un grupo que dispone de una plataforma de metabolismo espectacular, para hacer un screening masivo del metabolismo en la patología. También colaboramos con el centro CIC Biomagune, en concreto con Abraham Martín del mismo, uno de los centros a nivel nacional con mayor infraestructura para hacer imagen cerebral no invasiva.

¿Qué consideran esencial para avanzar en la investigación de las enfermedades neurodegenerativas?

Como en cualquier tipo de investigación, lo esencial es la motivación. Las enfermedades neurodegenerativas son uno de los retos más importantes de nuestra sociedad. Las instituciones son conscientes de ello y existen convocatorias específicas para dicho reto. En mi opinión, la investigación tiende cada vez más a ser corporativa y colaborativa. Las técnicas se han sofisticado mucho, estamos en la era del ‘Big data’ así que tenemos que abordar nuestras preguntas o objetivos de forma multidisciplinar.

Unir las infraestructuras y los conocimientos de distintos centros, con abordajes metodológicos y sobre todo conceptuales muy distintos. Es una forma distinta de investigar a como lo hacíamos hace veinte años, cuando yo empecé, y nos cuesta, pero creo que va a conllevar un avance importante  en todos los campos, y en especial en las enfermedades neurodegenerativas, en los años futuros.